Д-р Константин Христов: Ракът на гърдата не е окончателна присъда

„Ракът на гърдата не е окончателна присъда. Предпазването от него не е илюзия, а осъществима мечта. Битката срещу коварната болест вече преминава на молекулярно ниво. При различните видове рак отскоро успешно се атакуват дефектните онкогени, които имат повишена активност. С естствени и синтетични агенти може да се прекъсне тяхната активност, преди клетките да са станали злокачествени. А скоро ще има технологии, които отстраняват тези дефектни гени и ги заместват с нормални още по време на оплождане.” Това каза за Още.бг българинът д-р Константин Христов, който близо 30 години работи в Илинойския университет.

Преди време той бе в екип от учени, които създадоха нов противотуморен препарат, р28, който не е токсичен, навлиза в туморните клетки избиртелно, блокира деленето им и при някои болни с напреднали форми на рак показва добър клиничен ефект. Резултатите от техните проучвания бяха публикувани в едни от най авторитетните научни списания в областа на рака, Cancer Research и British Journal of Cancer. Неотдавна БАН издаде книгата на д-р Христов „Рак на гърдата и борбата с него през XXI век”.

„През всичките си години като учен и в България, и в САЩ, се стремях да разбера как функционират туморните клетки. Това определя тяхната злокачественост и резистентност към химио и лъчетерапия. Получената информация открива възможност за създаване на нови противотуморни препарати. Тези пручвания са директно свързани с т.н. индивидуализирана терапия на рака, където всеки болен би следвало да получи лечение, базирано на генетичния профил на неговия тумор. У човека има около 20 000 гени, които са различно представени при всеки тумор. Това обяснява защо при някои болни химиотерапията работи, а при други не”, казва д-р Христов.

 

Ролята на ранното откриване

Лекарят смята, че в България ракът на гърдата се открива твърде късно, когато лечението му е значително по-трудно. „Това се потвърждава от българския туморен регистър и до голяма степен е резултат на ниската здравна култура. Не докторите, а жените трябва да се грижат за здравето си. Те трябва да открият промени в гърдите си и да потърсят мнението на специалист”, съветва д-р Христов. Той потвърждава, че честотата на най-често срещаният рак у жената се увеличава с нарастване на възраста и с настъпване на менопаузата. В повечето случаи появата му се предшества от добре обособени предтуморни промени в гърдата, които, ако се лекуват успешно, водят до над 90% предпазване от последващо развитие на рак.

„Ракът на гърдата е различен от останалите видове рак не само по отношение на морфология и хормонална зависимост, но и по генетичен профил и регулация. Тези фактори се променят във времето, което оказва неблагоприятно влияние върху лечението му. Той метастазира по уникален начин, като използува предимно лимфната система на гърдата. Метастази се откриват най-често в костите, белия дроб, черния дроб, мозъка. В метастазите туморните клетки могат да останат в спящо състояние – т.нар. дорманси, 5-10-15-20 години, след което, без видими причини, да се активират и да започнат да се делят. Това продължително състояние на дорманси почти не се среща при другите тумори”, обяснява д-р Христов.

 

Фактори, които предизвикват рака

Според лекарят много са факторите, които могат да предизвикат рака на гърдата. „Те могат да се разделят на три групи. Едната група фактори е извън организма. Това са канцерогените, радиацията, вирусите и др. Друга група са фактирите, които регулират нивата на естроген и прогестерон в организма. Повишаването на естрогена в кръвта през различни етапи от живота на жената стимулира делението на нормалните клетки, които могат да натрупат генетични мутации, водещи до рак. На трето място са вродените дефекти в ДНК, които се унаследяват и повишават риска от рак на млечната жлеза. При рака на гърдата критична роля играят BRCA-1 и BRCA-2 гени, които се унаследяяват в 50 % от децата на носителите на тези гени. Мутации в тези гени повишава многократно риска за поява рак на млечната жлеза при това в млада възраст.  Други гени, повечето от които не се унаследяват, но са с повишена  или намалена активност, могат също да допринесат за поява на рак на гърдата”, разкрива д-р Христов.

 

Новости в диагностиката

Радостната новина е, че през последните 2 десетилетия диагностиката на рака претърпя огромно развитие. Ако през 60-те години на миналия век ракът на гърдата в повечето случаи се диагностицираше на база на мамографията и класическото морфологично изследване, то сега зонографията, термографията, магнитният резонанс и ред други сканиращи устройства позволяват вече не само да се локализират тумора в гърдата, но и да се установи как функционират туморните клетки.

„Микроскопът, свързан с компютър и интернет, дава възможност на патолога да консултира диагнозата с едни от най-добрите специалисти по света. През последните 10 г. молекулярните методи и генетичният анализ поставиха диагностиката и лечение на рака на персонална основа. Сега ние знаем повече от когато и да било как раковите клетки се появяват, размножават, метастазират и се променят след лечение. При генетичния анализ в раковите клетки се откриват гени с повишена активност – онкогени, както и с понижена активност – туморни супресорни гени. Това прави диагностиката на рака много по-прецизна и отвори вратите за таргетната терапия на рака. В големите онкологични центрове по света се прави задължителен генетичен анализ на туморите и информацията се съхранява с цел използването й по-късно при таргетната терапия”, разказва онкологът.

 

Таргетната терапия

Докторът дава надежда, че в над 90 % от случаите първичният рак на гърдата се отстранява по хирургически път и повечето болни в първи и втори клиничен стадий се излекуват окончателно. „Бъдещето е на таргетната терапия и имунотерапията. При таргетната терапия се атакуват най-често онкогените, които стимулират туморните клетки да се делят. При някои болни резултатите са наистина впечатляващи, докато при други не се получава добър ефект. Напоследък се съобщават добри резултати при комбиниране на хормонална и таргетната терапия”, споделя д-р Христов.

Друга алтернатива са туморните супресорни гени. „Това са гени, които в нормалните клетки блокират функцията на онкогените и по този начин спират безпределното деление на клетките. В туморните клетки, включително тези на млечната жлеза, няколко туморни супресорни гени – р53, р27, р21, р16, pRB, RARbeta, са загубили активността си, което води до безпределното деление на туморните клетки. В наши неотдавнашни проучвания, прилагайки различни подходи, се опитвахме да активираме функцията на тези туморни супресорни гени и получихме доста обнадеждаващи резултати както ин витро така и върху туморни модели у животни. Така например, при тумори на гърдата комбинацията на тамоксифен и производни на витамин А, които активират супресорният ген RARbeta доведе до задържане на растежа на туморните клетки. С друг препарат, който активира р53 и р21, за пръв път получихме предпазване на организма от радиационно увреждане. Тези данни публикувахме още през 1999 г. в сп. Science. С проучвания от нас препарат р28 можахме да стабилизираме дефектната функция на р53 и така да забавим растежа на раковите клетки”, разказва д-р Христов.

 

Ролята на имунната система

Според учения имунната система, която е създадена да лекува инфекциите, може също да разпознава и убива раковите клетки. „През последните години имунотерапията на рака стана изключително актуална област за експериментални и клинични проучвания – казва докторът.  Появиха се нови списания по онкоимунология, всяка година се провеждат конгреси, посветени на имунодиагностиката и терапията на рака. Имуноонкологията е една от най-горещите области на изследване в областа на рака в момента”, споделя лекарят.

Той разказва, че блокадата на гена Her2 и на чекпоинт протеините със специфични антитела са едни от най-значителните постижения на имунотерапията през последните години. „Туморните за разлика от нормалните клетки имат различна генетична характеристика. Това означава, че са съставени и от различни белтъчни молекули. Това предполага, че би следвало да бъдат атакувани и унищожени от имунологичната защита на организма. Това обаче на става. Вместо да атакуват туморните клетки като “чужди“,  клетките на имунологичната защита ги приемат като свои и започват да “флиртува“ с тях. Тази „любов” по принуда до голяма степен се дължи на факта, че си взаимодействуват чрез активни молекули и растежни фактори”, разказва д-р Христов.

Много данни напоследък показват, че Т-лимфоцитите, които би следвало да унищожат туморните клетки, са до голяма степен парализирани и не работят в интерес на организма. „Вече повече от 30 г. се знае, че по повърхноста на Т-лимфоцитите има активни молекули – чекпоинт протеини – които при контакт със съответни молекули по повърхноста на туморните клетки се деактивират и техният противотуморен ефект изчезва. За да се прекъсне това мирно съжителство между Т-лимфоцитите и туморните клетки, има няколко подхода. Два от тях понастоящем се използват в клиничната практика”, споделя д-р Христов.

Единият е да се блокират съответните контактни молекули по повърхноста на Т-лимфоцитите и на туморните клетки със съответни антитела и по този начин да се активират Т-клетките да започнат да убиват туморните. Вторият е да се извадят от организма или от туморите Т-лимфоцитите, да се размножат в огромни количества ин витро, да се активират генетично и да се върнат отново в организма, където да нападнат туморните клетки. В случая се осъществява индивидуализирана имунотерапия с активирани Т-лимфоцити от самия болен. Има и други подходи, които целят да активират Т-лимфоцитите, обяснява ученият.

 

Работил в екипа на Нобелов лауреат

Съществен принос за откриване на чекпоинт протеините и тяхното внедряване в клиничната практика има Джеймс Алисън, който преди 3 години получи Нобеловата награда за това. „Имах щастието да работя между 1991 и 1994  г. по друг проект в неговата лаборатория за ракови изследвани към Калифорнийския университет в Бъркли. По това време той вече бе направил Нобеловото си откритие. Даже при някои опити с животни му помогнах да установи промени в лимфните възли и слезката след третиране на мишки”, казва д-р Христов.

Той признава, че по онова време тези проучвания му се виждали твърде теоритични и не вярвал, че могат да имат клинично приложение. „Оказа се, че не съм бил прав. Джеймс Алисън бе около 10 г. по-млад от мен, изключително интелигентен, срамежлив и скромен, готов да помогне на всекиго. Той свиреше на устна хармоника и участваше в един бенд, който в събота и неделя вечер забавляваше посетителите в един бар в Бъркли, където от време на време ходехме със съпругата ми на чаша бира. Очевидно качествата му не само на изследовател, но и на музикант бяха високи, тъй като имаше големи концерти с легендата на кънтри музиката в САЩ Вили Нелсън”, спомня си д–р Христов.

В Бъркли той работил по проект, свързан с хормоналната регулация на рака на гърдата. Целта на проучванията била да се създаде експериметален модел, с който да симулираме с хормонални манипулации промени в млечната жлеза, които да наподобяват тези, настъпващи в гърдата по време на бременост.  „По този начин бихме могли да предпазим по хормонален път появата на рак на гърдата у жени, които не искат да забременяват и раждат. За съжаление процентът на тези жени особено сред интелектуалките нараства в световен аспект”, казва д-р Христов.

 

Как да се предпазим?

Развитието на рака на гърдата до размери, които позволяват неговото откриване – 5-10 мм, е дълготраен процес. Той варира от месеци до години и включва редица предтуморни стадии, които с времето могат да се превърнат в злокачествен тумор. Целта на предпазването от рак е да се прекъсне този дълготраен процес, преди да се стигне до рак. Докторът съветва всяка жена, която иска да намали риска от рак на гърдата, да самоизследва двете си гърди всеки месец, започвайки от 30-годишна възраст, за да открие евентуални уплътнени участъци. „Ракът на гърдата обикновено се развива в едната гърда, така че другата може да служи за контрола”, казва д-р Христов. Той съветва още да се ходи редовно на профилактични прегледи при лекар онколог, да се изследват гърдите с мамограф след навършване на 45 години и това да се прави всяка година до 55 години, след което мамографията да се прави на 2 г.

При млади жени с фамилна анамнеза и при жени с мутации в посочените 2 гена мамографията може да бъде заменена със зонография или с магнитен резонанс, които да бъдат прилагани, когато жената е на 35-40 години. Добре е да не се използват хормониални препарати за лечение проблемите на менопауза, тъй като те повишават риска от рак на гърдата. Докторът съветва жените да родят първото си дете, колкото е възможно по-рано, след навършване на 20 г., да кърмят, да пазят гърдите си от облъчване, да поддържат здравословно тегло, особено ако са в менопауза или наближават менопауза. „Физическата активност, упражненията поне 30 минути всеки ден, здравословното ханене, което включва достатъчно зърнести храни, варива, плодове и зеленчуци, също са важни профилактични фактори срещу рака на гърдата. Другите съвети са да се намалят висококалоричните храни, съдържащи захар и животински мазнини, спирането на алкохола и пушенето.

Според д-р Христов заболеваемоста от рак на гърдата в България не е по-голяма в сравнение с тази на останалите европейски страни и е от порядъка на 80-90 на 100 000 жени. „Разликата е, че у нас, за съжаление, той се открива в по-напредналите стадии или когато е метастазирал, което създава проблеми с неговото лечение, а това води и до по-голяма смъртност. В България тя е 24,1 на 100 000 и е по-висока от тази в повечето европейски страни – 23.1 на 100 000. Важно е също да се каже, че в страните от Северна Америка и Северна и Централна Европа смъртността от рак на гърдата прогресивно намалява с 1-3%, докато тази в България почти не намалява, което отново говори за пропуски в ранно откриване на този вид рак и лечението му у нас”, категоричен е докторът.

 

Ваксини срещу рак?

Лекарят прогнозира, че в следващите години предпазването от рак ще премине на молекулярно ниво. „Ще бъдат използвани естествени и синтетични агенти, които прекъсват активността на дефектните гени, преди клетките да са станали злокачествени. Усилията на учените ще бъдат насочени към търсене на нови превантивни препарати, които да не са токсични и евентулно да бъдат прилагани не непрекъснато, а на периоди”, казва д-р Христов. Той очаква да бъдат разработени и внедрени в практиката нови ваксини и модулатори на Т-лимфоцитите, като по този начин имунопрофилактика на рака ще стане персонална.

Според него създаването на ваксини от типа на mRNA, която понастоящем се използва за предпазване от  COVID-19, би била една добра перспектива. „За разлика от вирусите, които са твърде малки организми с малък геном, туморните клетки у човека обикновено са с 20 000 гени, различни при всеки отделен човек. И туморните клетки, както и вирусите се делят безпределно, което води до поява на мутации в генома, което се отразява върху тяхното поведение и злокачественост. Така че ако за ваксината срещу COVID-19 бяха необходими около 6 месеца, то за рака ще трябват повече”, казва д-р Христов.